Correlation between phenotype and genotype in clinically diagnosed Autosomal recessive polycystic kidney disease (ARPKD) patients in Saudi Arabia.

Introduction:

In Saudi Arabia because of high percentage of consanguinity, which is part of cultural believe, a lot of Autosomal recessive diseases have different incidence and prevalence in our country which might be higher than the internationally cited figures, which will causes increase burden in our health system management, one of those Autosomal recessive inherited diseases is Autosomal recessive polycystic kidney disease (ARPKD), in review of the literature it is not well documented the incidence and prevalence of this disease in Saudi Arabia, although during our daily practice as nephrologists we face a lot of those cases esp. as chronic kidney disease cases and its complications including still birth, hypertension and gastroesophegial bleeding, there isn't in the kingdom for the time being a national registry for a lot of such diseases, with the development of genetic studies and that the gene causing this disease is internationally known, we think that evaluating our cases of this high mortality and morbidity causing disease in regard to the correlation of genotype with the phenotype in clinically diagnosed cases will help in both to make a national registry for this disease and defining the type of gene mutation in our population if we represent the same gene mutation as other finding in the world or we might be able to find a novel gene mutation specific for our cases, and it will help to develop a cost effective way of diagnosing those cases prenatally and may add it to the national screening program available in the kingdom.

Summary:

Autosomal recessive polycystic kidney disease (ARPKD; MIM 263200) affects ~1:20,000 live-born children and is responsible for a 30–40% mortality rate in the peri- and neonatal periods (1), The clinical phenotype is dominated by Cyst formation and growth mediated, at least in part, by abnormal epithelial cell proliferation (2).It is a monogenic disorder that is characterized by cystic kidney disease and biliary dysgenesis (3), The kidney cysts originate from the renal collecting ducts and produce nephromegaly and chronic renal failure. There is a wide spectrum of phenotypic manifestations ranging from stillbirths to mildly affected adults, Neonates with the severe perinatal form of ARPKD present with intrauterine kidney failure, oligohydramnios, Potter’s facies, and pulmonary hypoplasia. ARPKD can also present later in life with less severe cystic disease and a better prognosis. All ARPKD patients have liver involvement range from dilated, irregular bile ducts within the portal triad to more extensive disease, including hepatosplenomegaly and choledochal cysts (Caroli’s disease) . Over time, the liver disease progresses to periportal fibrosis and portal hypertension (4) . The most common initial features of autosomal recessive polycystic kidney disease (ARPKD) are palpable kidneys, enlarged liver, respiratory failure, hypertension, and urinary tract infections. The diagnosis can usually be made in early childhood. Some cases have been suspected or diagnosed by fetal ultrasound (5). With prolonged survival renal failure and hepatic involvement become life threatening. Clinically, portal hypertension due to hepatic fibrosis often predominates. These children sometimes present with gastrointestinal bleeding from varicouse veins or hepatomegaly due to congenital hepatic fibrosis. Establishing the positive diagnosis of ARPKD in patients with polycystic kidneys is sometimes difficult. Parental consanguinity and normal parental ultrasound are also important arguments for the diagnosis of ARPKD.

ARPKD Inherited by autosomal recessive, there is no clear evidence of genetic heterogeneity, Linkage analysis indicates that mutations in a single locus on chromosome 6p12 are responsible for all typical forms of ARPKD. Two groups working independently have identified PKHD1 (MIM 606702) as the locus responsible for ARPKD and have demonstrated that this novel gene is among the largest in the human genome, extending over at least 470 kb and including a minimum of 86 exons. In this study we will recruit around 50-100 patients and evaluate their clinical data including approach to diagnosis , and will representative family tree, then a blood sampling from the patient and his parents will be evaluated for the offending gene mutation, there will be collecting data through collaboration with our collaborative investigator in their medical centers, from those data including our genetic finding we will be able to initiate a proposed registry for this disease which might be used as a national registry.

العلاقة بين النمط الظاهري والنمط الوراثي في أمراض الكلى المتعدده الكيسات ذات الوراثه المتنحيه والتى تم تشخيصها سريريا (ARPKD) في المملكة العربية السعودية.

مقدمة :

المتنحيه تظهر في بلادنا باعداد والتي قد تكون أعلى من الأرقام المذكورة على الصعيد الدولي وباشكال مختلفه عما عرف عنها فى العالم ، مما سوف يسبب زيادة العبء في إدارة نظامنا الصحي بالمملكه ، واحدة من تلك الأمراض الموروثة هي أمراض الكلى المتعدده الكيسات ذات الوراثه المتنحيه (ARPKD) ، في استعراض لما نشر عن هذا المرض بالمملكه العربيه السعوديه يلاحظ ان لايوجد توثيق لانتشار هذا المرض ، على الرغم انه و من خلال الممارسة اليومية لأطباء كلي الاطفال نواجه الكثير من تلك الحالات وباشكال مختلفة الخطوره ومضاعفاتها المختلفه تشمل الوفاه ما قبل الولادة وارتفاع ضغط الدم ونزيف الجهاز الهضمى والفشل الكلوى المزمن ، وحيث انه لا يوجد في الوقت الحاضر في المملكة سجل وطني لكثير من هذه الأمراض ، ومع تطور الدراسات الوراثية والجينات التي تسبب هذه الامراض والتى اضحت معروفه عالميا ، ونحن نعتقد أن تقييم هذه الحالات ومعرفة الخاصيه التى تظهر بها فى المملكه سوف يساعد على التقليل لدينا من ارتفاع معدل الوفيات يسبب المرض وكذلك تشخيصيا فيما يتعلق بالربط بين النمط الوراثي مع النمط الظاهري في الحالات التي تم تشخيصها سريريا كما ان ذلك سوف يساعد في تكوين سجل وطني لهذا المرض وتحديد نوع تحور الجين لدينا وماإذا كنا نعانى من طفرات فى الجين تتطابق او تخالف نفس الحقائق الأخرى في العالم أو أننا قد نتمكن من العثور على طفرة جديدة خاصه بنا.

ملخص :

أمراض الكلى المتعدده الكيسات ذات الوراثه المتنحيه (ARPKD) يؤثر ~ 1:20،000 من الأطفال المولودين أحياء ، وهي مسؤولة عن نسبة وفيات 30-40 ٪ في الفترات ماقبل الولاده والولادة ، ويهيمن على النمط الظاهري السريري تشكيل الكيس والنمو من خلال تطور المرض ، وهو اضطراب وحيد الجينات ويتسم مرض الكلى الكيسي باضطراب فى تكوين القنوات الصفراويه فى الكبد ، والقنوات الموجوده فى الكلى مما يؤدى الى تضخم فى حجم الكلى وحصول فشل كلوي مزمن. وهناك طائفة واسعة من المظاهر تتراوح بين موت الجنين داخل الرحم مع الفشل الكلوي داخل الرحم ، وسحنة بوتر ، ونقص تكون تنسج الرئة. ومن قدر له ان يعيش لفتره اطول بدون فشل كلوى مع المرض الكيسي ففى الغالب سيكون المرض أقل حدة. جميع المرضى لديهم اصابه بالكبد مما يؤدى الى تليف فى الكبد والذى بدوره سوف يؤدى اللى ارتفاع الضغط فى الاورده ماقبل الكبد مع مرور الوقت ومن المظاهر المصاحبه عادة للمرض ما يلى: تضخم واضح فى الكليتين تليف فى الكبد ، وفشل الجهاز التنفسي ، وارتفاع ضغط الدم والتهابات المسالك البولية. يمكن عادة أن يتم التشخيص في مرحلة الطفولة المبكرة. ويمكن الاشتباه ببعض الحالات أو تشخيصها عندالجنين بواسطة الموجات فوق الصوتية. اما الحالات التى تعيش الى فتره طويله من عمرها فتكون اصابه الكبد هى المتسيده ويحصل لديهم زياده فى ضغط الوريد البابى مع حصول نزيف بالمعدة والأمعاء. ARPKD أمراض الكلى المتعدده الكيسات ذات الوراثه المتنحيه , يورث عن طريق الاصابه في مكان واحد على كروموسوم 6p12. ولقد اتفق فريقي عمل بشكل مستقل على تحديد PKHD1 على أنها مسؤولة عن مكان ARPKD وأثبتت أن هذا الجين الأكبر في الجينوم البشري ، يمتد على 470 كيلو بايت على الأقل وبما لا يقل عن 86 exons. وسيتم تقييمها في هذه الدراسة سنقوم بتجنيد حوالي 50-100 حاله من المرضى بهذا المرض وتقييم البيانات الخاصة بهم بما في ذلك النهج السريرية للتشخيص ، وشجرة العائلة ، ثم أخذ عينات الدم من المريض ووالديه لمعرفة وجود التحور الجينى ، سيكون هناك تعاون فى جمع البيانات من خلال التكاتف مع مجموعه من اطباء الكلى للاطفال بمراكزهم الطبية ، وسوف نكون قادرين على تقييم وجود هذا المرض بالمملكه العربيه السعوديه ونوعيه الطفره الجينيه المصاحبه لهذا المرض وستكون بدايه يمكن أن تستخدم كسجل وطني.